「你打新冠疫苗了嗎？」 變成了不少人見面的問候語。
打完疫苗后，很多朋友會有疑問：多久能夠產(chǎn)生抗體？產(chǎn)生抗體就不會被感染了嗎？需要檢測抗體嗎？
大家似乎默認打了疫苗一定會產(chǎn)生抗體，但接種新冠疫苗后，一定能產(chǎn)生抗體嗎？
01
首先介紹一個專業(yè)名詞：中和抗體陽轉率
是指疫苗在人群中引起機體免疫應答，也就是產(chǎn)生中和抗體的比例。
目前公布的數(shù)據(jù)顯示，國藥集團新冠滅活疫苗的中和抗體陽轉率為 99.52%，這也就意味著有 0.48% 的人接種新冠疫苗后無法產(chǎn)生抗體。
可見，接種疫苗 ≠ 產(chǎn)生抗體！
無法產(chǎn)生足夠中和抗體的現(xiàn)象也稱為疫苗的無反應性（non-responsiveness）。
無反應性是指接種者在初次接種或加強接種后無法產(chǎn)生足夠的保護性抗體的反應。
疫苗接種的無反應性并不少見，有研究表明乙肝疫苗接種人群中約 2% ~ 10% 會出現(xiàn)該現(xiàn)象
02
為什么有些人對疫苗無反應呢？
只需搞清楚疫苗誘導機體產(chǎn)生抗體的機制，無法產(chǎn)生抗體的原因就一目了然。
目前市場上的疫苗主要有三種設計方法：全微生物法、亞單位法、基因法。
它們之間的區(qū)別在于是使用整個病毒或細菌，還是僅使用觸發(fā)免疫系統(tǒng)的微生物組成部分，或者僅僅使用提供制造特定蛋白質指令的遺傳材料而不是整個病毒。
但無論接種哪種疫苗后，機體內都將存在弱化或滅活的（部分）抗原。這種弱化版本的病毒不會在接受疫苗的人身上引起疾病，但卻會促使機體免疫系統(tǒng)做出反應，產(chǎn)生保護性抗體 —— 中和抗體。
因此，影響中和抗體產(chǎn)生的兩大關鍵因素就呼之欲出了：1.抗原；2.免疫功能！
03
無法產(chǎn)生足夠中和抗體的原因？
基于以上兩個因素，造成機體對疫苗免疫應答低下無法產(chǎn)生足夠中和抗體的原因歸納如下：
01 抗原失效
很多狗血的人為因素都會造成疫苗接種后體內不能存在有效的抗原。
比如近日被報道的一系列日本疫苗接種的低級錯誤：將近千劑輝瑞疫苗因放在室溫 3 小時導致疫苗失效、護士不慎把生理鹽水當成疫苗進行接種、未能成功將疫苗灌入注射器而注射空氣等。
02 不同抗原的特異性
多種疫苗都會出現(xiàn)無應答現(xiàn)象，但這種現(xiàn)象是否有抗原特異性還存在爭議。
有研究人員進行了相關研究：首先對蜱傳腦炎 (TBE) 疫苗無應答者和既往有 TBE 接種史但乙肝疫苗無應答者進行 TBE 和流感疫苗的再次接種。結果發(fā)現(xiàn)在原先 TBE 疫苗無應答人群中，再次接種后 TBE 抗體滴度仍然很低，但能檢測到大量流感抗體。相反，在乙肝疫苗無應答者中，TBE 和流感兩種抗原均能誘導機體的體液免疫應答，產(chǎn)生大量中和抗體。這些數(shù)據(jù)表明，針對 TBE 的無應答現(xiàn)象具有嚴格的抗原特異性。
也有研究發(fā)現(xiàn)在乙型肝炎疫苗無反應人群中，HLA-DR 亞型（HLA-DRB1 和 HLA-DQB1）所占比例很高，說明這種抗原特異的無反應性很可能與遺傳因素有關。
在新冠病毒疫苗接種方案、接種指南未作具體規(guī)定之前，年初首批接種的醫(yī)護人員收到的通知是第二針在接種第一針后間隔 14 天。但隨著新冠疫苗研究數(shù)據(jù)的持續(xù)更新，接種方案也在不斷調整以期望有更好的免疫效果、產(chǎn)生更多的中和抗體。
2021 年 03 月 29 日國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《新冠病毒疫苗接種技術指南（第一版）》中推薦新冠病毒滅活疫苗 2 針基礎免疫的接種間隔為 3 ~ 8 周（21 ~ 56 天）。
初次及再次免疫應答抗體產(chǎn)生的一般規(guī)律
兩次免疫的間隔時間會影響機體的免疫應答的效果，若間隔時間過短導致初次免疫沒有達到最佳效果，免疫的持久性、抗體陽轉的水平、抗體平均值等各項指標都會受到影響，從而顯著降低疫苗的免疫成功率。因此，遵循免疫程序進行接種是保證產(chǎn)生足夠抗體、疫苗接種有效安全的關鍵。
04 年齡
《新冠病毒疫苗接種技術指南（第一版）》指出對于 60 歲及以上人群，目前新冠病毒疫苗 Ⅲ 期臨床試驗研究納入高齡人群的數(shù)量有限，暫無公開的疫苗對該人群的保護效力數(shù)據(jù)。但從 Ⅰ/Ⅱ 期臨床研究數(shù)據(jù)和發(fā)表的文章可知，與 18-59 歲人群相比，60 歲及以上人群接種后中和抗體滴度明顯偏低，但中和抗體陽轉率相近，提示疫苗雖然對 60 歲以上人群也保護作用有限，但仍建議接種。
對疫苗低應答者 / 無應答者最常出現(xiàn)在 60 歲以上的人群中，這種現(xiàn)象很可能是由免疫衰老導致的。
衰老會引起機體免疫系統(tǒng)的改變，例如較幼稚的 B 細胞和 T 細胞的減少，終末分化的記憶 T 細胞的增多等。因此對于老年人而言，同樣的疫苗引起的免疫應答卻較弱，產(chǎn)生抗體較少，疫苗效果差。即使隨后進行加強接種，保護性的中和抗體水平只會衰減的更快，保護期縮短。雖然目前數(shù)據(jù)顯示中和抗體在高齡人群體內持續(xù)時間縮短了，但并沒有發(fā)現(xiàn)抗體的親和力也就是抗體的質量與年齡的相關性。
雖然目前新冠疫苗的研究還不夠多，但是有學者用其他疫苗做了相關研究。研究人員比較了老年人（平均 68 歲）和年輕人（平均 24 歲）對日本腦炎（JE）疫苗的的免疫應答反應。結果發(fā)現(xiàn)老年人體內的抗體效價顯著較低，其中 40％以上對 JE 疫苗接種幾乎沒有反應。
05 其他原因造成的免疫系統(tǒng)功能減弱
在患有自身免疫缺陷疾病或服用免疫抑制藥物進行治療的人群中，往往會發(fā)生接種疫苗后因免疫功能低下導致免疫應答減弱，不能產(chǎn)生足夠的抗體。
同時，慢性疾病、過度肥胖、心臟病、二型糖尿病、某些癌癥或骨關節(jié)炎都會對免疫系統(tǒng)有直接影響，導致免疫抑制狀態(tài)。
04有什么辦法提高抗體的產(chǎn)生嗎？
1：開發(fā)新的疫苗配方，比如添加同時針對先天性和適應性免疫系統(tǒng)的佐劑；
2：對易發(fā)生疫苗無反應的人群注射更高劑量的疫苗，或進行多次補種；
3：改變免疫途徑，例如從肌肉注射到皮內注射；有研究表明老年人接種流感疫苗時，皮內注射后產(chǎn)生的抗體滴度明顯比肌肉注射要高。
4：識別和鑒定無反應現(xiàn)象的預測標志物，并基于已有的炎癥和免疫抑制因子建立算法從而預測個體發(fā)生無反應現(xiàn)象的概率，從而針對性的制定免疫策略
目前新冠疫苗的接種建議、免疫間隔時間和疫苗設計在一定程度上對很多特殊人群不太友好。但隨著對新冠疫苗研究的不斷深入，相信在不久的將來必將針對不同的風險群體制定更個性化的疫苗策略和疫苗設計方案，以保證更高的疫苗效力。
參考文獻：
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